İskender'in ölümü ve sonrasındaki olaylar tartışmaların konusu olmuştur. Bir Babil astronomi günlüğüne göre, İskender, MÖ 323'te 10 Haziran akşamı ile 11 Haziran akşamı arasında,Babil'deki II. Nebukadnezar'ın sarayında 32 yaşında ölmüştür.
Makedonyalılar ve yerel halk, İskender'in ölüm haberini alınca ağlarken, Ahameniş tebaası başlarını kazıtmaya zorlandılar.III. Darius'un annesi Sisygambis, İskender'in ölümünü öğrenince depresyona girmiş ve daha sonra intihar etmiştir. Tarihçiler, İskender'in ölümüyle ilgili birincil kaynaklara ilişkin değerlendirmelerinde farklılık gösterirler ve bu da ölüm nedeni ve koşulları hakkında farklı görüşlerin ortaya çıkmasına yol açmıştır.
Arka plan
Şubat MÖ 323'te İskender ordularına Babil'e yürüyüşe hazırlanmalarını emretmiştir.Arrianus'a göre, İskender Dicle'yi geçtikten sonra Keldaniler tarafından karşılanmıştır; Keldaniler'in tanrısı Bel onları o anda içeri girmenin İskender için ölümcül olacağı konusunda uyardığı için İskender'e şehre girmemesini tavsiye ettiler. Keldaniler ayrıca gerilemenin bir simgesi olan batan güneşe bakacağı için İskender'i batıya doğru yürümemesi konusunda uyardılar. Batı duvarındaki Kraliyet Kapısı'ndan Babil'e girmesi ve burada doğuya bakması önerildi. İskender bu tavsiyeye uydu, ancak bataklık arazi nedeniyle rota elverişsiz çıktı. Jona Lendering'e göre, "323 Mayıs'ında" Babilli astrologlar talihsizliği önlemek için İskender'in yerine Babil tahtına alametin yükünü çekecek sıradan bir kişiyi oturtmaya çalıştılar. Ancak Yunanlar bu ritüeli anlamadılar.
Calanus'un Kehaneti
Calanus, Yunanların gymnosofist dediği bir Hindu Naga sadhusuydu. İskender'in isteği üzerine Yunan ordusuna Pencap'tan dönüşte eşlik etmişti. O sırada 73 yaşındaydı. Ancak Pers hava koşulları ve seyahat yorgunluğu onu zayıflatınca, İskender'e sakat yaşamaktansa ölmeyi tercih edeceğini bildirdi. Kendini yakarak hayatına son vermeye karar verdi. İskender onu bundan vazgeçirmeye çalıştı ancak Calanus'un ısrarı üzerine İskender yumuşadı ve odun yığınını yapma işi Ptolemaios'a emanet edildi. Bu olayın gerçekleştiği yer MÖ 323'te Susa'ydı. Calanus ayrıca İskender'in amirali Nearhos ve Midillili Chares tarafından da anlatılır. İzleyenlerin şaşkınlığına rağmen yanarken gözünü bile kırpmamıştır. Kendini diri diri odun yığınına yakmadan önce, İskender'e söylediği son sözler "Babil'de buluşacağız" olmuştur. Bu nedenle, İskender'in Babil'deki ölümünü kehanet ettiği söylenir. Ancak Calanus öldüğünde, İskender'in Babil'e gitme planı yoktu. "Babil'de buluşacağız" sözlerinin anlamını kimse anlamadı. Yunanlar, ancak İskender Babil'de hastalanıp öldükten sonra, Calanus'un ne demek istediğini anlamışlardır.
Nedenler
Tarihsel kayıtlara göre, İskender'in bedeni ölümünden altı gün sonra çürümeye başlamıştır. İskender'in ölümünün önerilen nedenleri arasında alkolik karaciğer hastalığı, ateş ve striknin zehirlenmesi yer almaktadır, ancak bu versiyonları destekleyen çok az veri mevcuttur. Maryland Üniversitesi Tıp Fakültesi'nin 1998 tarihli raporuna göre, İskender muhtemelen tifo ateşinden ölmüştür (sıtma ile birlikte, eski Babil'de yaygındı). Ölümünden önceki hafta, tarihsel kayıtlarda tifo ateşi de dahil olmak üzere bulaşıcı hastalıkların tipik belirtileri olan titreme, terleme, bitkinlik ve yüksek ateşten bahsedilir. Maryland Üniversitesi Tıp Merkezi'nden David W. Oldach'a göre, İskender ayrıca "şiddetli karın ağrısı çekiyordu ve bu da onun acı içinde ağlamasına neden oluyordu". Bununla birlikte, ilgili kayıt, güvenilir olmayan Alexander Romance'dan gelmektedir. Andrew N. Williams ve Robert Arnott'a göre, İskender son günlerinde konuşamıyordu; bunun nedeni Kiropolis Kuşatması sırasında boynunda oluşan bir yaralanmaydı.
Yaygın diğer teoriler, İskender'in ya sıtmadan öldüğünü ya da zehirlendiğini söyler. Diğer retrospektif tanılar arasında bulaşıcı olmayan hastalıklar da yer almaktadır. Yazar Andrew Chugg'a göre, İskender'in sıtmaya yakalandığı ve hastalığın başlamasından iki hafta önce bataklıklarda sel savunmalarını incelemek için yelken açarken sıtmaya yakalandığı yönünde kanıtlar vardır. Chugg, argümanını İskender'in sekreteri Cardia'lı Eumenes tarafından derlenen Efemeridis'e (Günlük) dayandırmıştır. Chugg ayrıca Antik Tarih Bülteni'ndeki bir makaledeEfemeridis'in muhtemelen gerçek olduğunu göstermiştir. Chugg ayrıca Arrianus'un İskender'in ölümcül hastalığının ortasında "ateşten artık hiç dinlenmediğini" belirttiğini söyler. Bu, ateşin başlangıçta aralıklı olduğunun kanıtıdır; bu, İskender'in seyahat geçmişi ve hastalığın ciddiyeti göz önüne alındığında beklenen sıtma paraziti olan Plasmodium falciparum'un imza ateş eğrisidir ve böylece sıtma olasılığını artırır. Sıtma versiyonu Paul Cartledge tarafından da desteklenmiştir.
Yüzyıllar boyunca olası zehirlenme şüpheleri, İskender'in eşlerinden biri, generalleri, gayrimeşru üvey kardeşi veya kraliyet şarapçısı da dahil olmak üzere bir dizi faille ilşkilendirilmiştir. Zehirleme versiyonu, özellikle Antipatros ailesini itibarsızlaştırmaya çalışan siyasi amaçlı Liber de Morte Testamentoque Alexandri'de (İskender'in Ölümü ve Vasiyeti Üzerine Kitap) yer almaktadır. Kitabın Polyperchon'un çevresinde, MÖ 317 civarında derlendiği ileri sürülmüştür. Bu teori, Justinus tarafından Historia Philippicae et Totius Mundi Origines et Terrae Situs adlı eserinde de ileri sürülmüştür ve burada Antipatros'un İskender'i "sadece bir atın nalıyla taşınabilecek" kadar güçlü bir zehirle öldürdüğünü belirtmiştir.
Büyük İskender: Bir Tanrının Ölümü adlı eserinde Paul C. Doherty, İskender'in muhtemelen gayri meşru üvey kardeşi I. Ptolemaios tarafından arsenik ile zehirlendiğini iddia etmiştir. Ancak, arsenik zehirlenmesi iddiası Yeni Zelanda Ulusal Zehir Merkezi toksikoloğu Dr. Leo Schep tarafından reddedilmiş ve bunun yerine beyaz kardelen olarak bilinen Veratrum album bitkisinden yapılan bir şarapla zehirlenmiş olabileceğini öne sürmüştür. Bu zehirli bitki, İskender Romanı'nda anlatılan olayların gidişatına uyan uzun süreli zehirlenme belirtileri üretebilir ve antik Yunanlar tarafından bilinmektedir. Makale, hakemli tıp dergisi Clinical Toxicology'de yayınlanmış ve İskender zehirlenmişse Veratrum album'un en makul nedeni sunduğunu ileri sürmüştür. Bu teori, İskender'in subaylarından biri olan Larissalı Medius'un verdiği bir ziyafette "büyük bir kase şarap içtikten sonra acı içinde kıvrandığını" kaydeden antik Yunan tarihçisi Diodoros'un yazılarıyla desteklenmektedir. Ancak tarihçi Robin Lane Fox, İskender'in ilk bildirilen semptomları ile ölümü arasındaki uzun süre göz önüne alındığında zehirlenme iddialarının "teknik olarak mantıksız" olduğunu savunmuştur. "Bitki uzmanlarının zehirleri, ister baldıran otu, ister kardelen, ister belladonna olsun, hızlı ve tedavi edilemezdi ve gizemli bir hastalığın açıklaması dışında, yavaş bir zehre antik Yunan'ın zehir sandıklarında ihtiyaç yoktu. İskender zehirlenmiş olsaydı, onu kesinlikle anında öldürecek büyük bir doz verilmiş olurdu. Yine de günlükler, broşürler ve resmi takvimler, Medius'un kader ziyafeti ile kralın ölümü arasında on iki gün geçtiği konusunda ısrarcıdır."
Epidemiyolog John Marr ve Charles Calisher, Batı Nil ateşini İskender'in ölümünün olası nedeni olarak öne sürdüler. Bu versiyon, Rhode Island Üniversitesi epidemiyoloğu Thomas Mather tarafından "oldukça ikna edici" bulunmuş olsa da, Batı Nil virüsünün yaşlıları veya bağışıklık sistemi zayıf olanları öldürme eğiliminde olduğunu belirtmiştir. Marr ve Calisher'in versiyonu, Winthrop Üniversitesi Hastanesi'nden Burke A. Cunha tarafından da eleştirilmiştir. Marr ve Calisher'e yanıt olarak diğer yazarların analizlerine göre, Batı Nil virüsü MS 8. yüzyıldan önce insanları enfekte edemezdi.
İleri sürülen diğer nedenler arasında "ağır alkol tüketimi ve çok zengin bir yemek" ile tetiklenenakut pankreatit,Schistosoma haematobium'un neden olduğu şistozomiyaz,porfiria ve Guillain-Barré sendromu yer almaktadır. Fritz Schachermeyr lösemi ve sıtmayı öne sürmüştür. İskender'in semptomları Küresel Bulaşıcı Hastalıklar Epidemiyolojisi Ağı'nın veri tabanlarına girildiğinde, grip ayırıcı tanı listesinde en yüksek olasılığı (%41,2) elde etti. Ancak Cunha'ya göre İskender hastalığının semptomları ve seyri grip ile, ayrıca sıtma, şistosomiyazis ve özellikle zehirlenme ile uyuşmamaktadır.
Başka bir teori hastalıktan uzaklaşır ve İskender'in ölümünün doğuştan skolyoz sendromu ile ilişkili olduğunu varsayar. İskender'in yapısal boyun deformiteleri ve okülomotor eksiklikleri olduğu tartışılmıştır bunlar nadir görülen bir doğuştan skolyoz bozukluğu olan Klippel-Feil sendromu ile ilişkili olabilir. Uzmanların buna inanmasına yol açan şey, ölümüne yol açan fiziksel deformiteleri ve semptomlarıdır. Bazıları, İskender'in son günlerinde hastalandığında, onu tetraplejik bırakan ilerleyici epidural omurilik sıkışmasından muzdarip olduğuna inanır. Ancak, bu hipotez İskender'in vücudunun tam bir analizi yapılmadan kanıtlanamaz.
Bazıları, tifo ateşinin diğer hastalıklarla birleştiğinde yol açabileceği Guillain-Barré sendromundan muzdarip olduğunu ileri sürmüşlerdir. Bu hastalığı, o dönemde yaygın olan Multan kuşatması sırasında akciğer yarasından sonra oluşan Helicobacter pylori enfeksiyonundan kapmış olabilir. Bu iddiayı savunanlar, bunun İskender'in vücudunun, muhtemelen hala hayatta olmasına rağmen derin bir komada olmasına rağmen, varsayılan ölümünden sonra 6 gün boyunca neden çürümediğini açıklayacağını söyler.
Vücudun korunması
Eski bir anlatıda, cesedi Babil'den çıkarmak için uygun bir cenaze arabasının planlanması ve inşasının İskender'in ölümünden itibaren iki yıl sürdüğü bildirilmektedir. Cesedin Babil'den taşınmadan önce yaklaşık iki yıl boyunca nasıl muhafaza edildiği tam olarak bilinmemektedir. 1889'da, E. A. Wallis Budge, cesedin bir bal fıçısına batırıldığını öne sürmüş, ve Plütark, korumanın Mısırlı mumyalayıcılar tarafından yapıldığını bildirmiştir.
16 Haziran'da gelen Mısırlı ve Keldani mumyalayıcıların, İskender'in gerçekçi görünümüne tanıklık ettikleri söylenir. Bu, kişinin ölmeden önce ölü gibi görünmesine neden olan yükselen felç olarak bilinen tifo hastalığının bir komplikasyonu olarak yorumlanmıştır.
Mezar
Makedonya'ya dönüş yolunda, İskender'in naaşını taşıyan cenaze arabası Suriye'de İskender'in generallerinden biri olan, geleceğin hükümdarı I. Ptolemaios tarafından karşılanmıştır. MÖ 322'nin sonlarında veya MÖ 321'in başlarında Ptolemaios, naaşı Memfis'e defnedildiği Mısır'a göndermiştir. MÖ 4. yüzyılın sonlarında veya 3. yüzyılın başlarında İskender'in naaşı yeniden gömülmek üzere Memfis mezarından İskenderiye'ye nakledilmiştir (y. MÖ 280 civarında II. Ptolemaios tarafından, Pausanias'a göre). Daha sonra IV. Ptolemaios, İskender'in cesedini İskenderiye'nin cemaat türbesine yerleştirmiştir. Kleopatra'nın ölümünden kısa bir süre sonra, İskender'in mezarı Augustus tarafından ziyaret edilmiş ve mezara çiçekler ve İskender'in başına altın bir diadem koyduğu söylenir. MS 4. yüzyıla gelindiğinde, İskender'in cesedinin yeri artık bilinmiyordu; İbn Abdülhakem, Mesûdî ve Leo Africanus gibi sonraki yazarlar, İskender'in mezarını gördüklerini bildirmektedirler. 1491'de Leo Africanus ve 1611'de George Sandys'in İskenderiye'deki mezarı gördükleri rivayet edilir. Bir efsaneye göre, ceset erken dönem Hristiyan kilisesinin altındaki bir kriptada yatmaktadır.